◎ DMB-3115
DMB-3115는 동아에스티가 연구 개발 중인 바이오시밀러다.
오리지널 약은 존슨앤드존슨(J&J)의 자가면역질환 치료제 스텔라라다.
◎ 스텔라라란 무엇인가?
스텔라라 Stelara는 약 상품명이다.
성분명은 우스테키누맙 Ustekinumab이다.
얀센이 개발하고 모회사인 존슨앤존슨이 판매 중이다.
그래서 기사 마다 '얀센의 스텔라라' or '존슨앤존슨의 스텔라라' 두 표현 다 나온다.
적응증은 건선, 건선성관절염, 크론병, 궤양성 대장염 등 자가면역질환이다.
판상형 건선 Plaque Psoriasis
건선성관절염 psoriatic arthritis
크론병 Crohn's disease
궤양성 대장염 Ulcerative colitis
특허 만료가 얼마 남지 않았다.
미국은 2023년 9월, 유럽은 2024년 7월에 특허가 만료된다.
판매를 담당하는 존슨앤존슨의 실적에 관한 기사를 보면
스텔라라 매출은 2020년 9조, 2021년 10조다.
환율 그냥 1200원으로 계산함.
2020년 매출 77억 700만 달러 = 9조 2484억
2021년 매출 91억 3400만 달러 = 10조 9608억
매출 10조짜리 블록버스터 약물이다.
기전은 인터루킨 12/23 억제제.
건선, 건선성관절염, 크론병 등 자가면역질환과 관련이 있는 IL-12 및 IL-23을 표적으로 한다.
투여 방법은 정맥 주사(intravenous infusion) 또는 피하 주사(subcutaneous injection).
◎ 스텔라라가 속하는 인터루킨 억제제(Interleukin inhibitor)란 무엇인가?
인터루킨은 면역 체계를 조절하는 물질이다. 면역세포에서 분비되는 단백질로 신호전달 물질인 사이토카인 중 하나다. 면역 반응, 염증 반응 등에서 중요한 역할을 한다.
인터루킨에도 하나가 아니라 여러 종류가 있다.
현재 35가지가 밝혀졌고 역할이 조금씩 다르다.
각각 인터루킨 역할에 따라 그를 조절하는 약물이 개발되어 있다.
예를 들어 IL-23를 차단하는 약에는 애브비의 스카이리치가 있다.
스카이리치 Skyrizi (성분명: 리산키주맙 risankizumab)
적응증: 판상형 건선 Plaque Psoriasis , 건선성관절염 psoriatic arthritis, 크론병 Crohn's disease
스텔라라의 개발사인 얀센은 IL-23을 단독 차단하는 트렘피어도 개발했다.
트렘피어 Tremfya (성분명: 구셀쿠맙 Guselkumab)
적응증: 판상형 건선 Plaque Psoriasis , 건선성관절염 psoriatic arthritis
IL-17를 차단하는 약으로는 노바티스의 코센틱스가 있다.
코센틱스 Cosentyx (성분명: 세쿠키누맙 Secukinumab)
적응증: 판상형 건선 Plaque Psoriasis , 건선성관절염 psoriatic arthritis, 강직성 척추염 Ankylosing Spondylitis, 비방사선학적 축성 척추관절염 Non-Radiographic Axial Spondyloarthritis
릴리의 탈츠도 IL-17를 차단하는 약이다.
탈츠 Taltz (성분명: 익세키주맙 ixekizumab)
적응증: 강직성 척추염 Ankylosing Spondylitis, 비방사선학적 축성 척추관절염 Non-Radiographic Axial Spondyloarthritis
면역세포가 만들어 내는 사이토카인인 인터루킨을 종류별로 선택적으로 억제하여 과도한 면역과 염증반응을 억제하므로 자가면역 관련 질환에 사용한다.
인터루빈별로 딱 한 역할만 하는 것이 아니기에 연구, 임상 등을 통해 적응증을 넓히고 있다.
이에 따라 인터루킨 억제제의 시장 규모가 커지고 있다.
◎ 그래서 DMB-3115 진행 과정은 그동안 어찌되고 있나
DMB-3115는 동아쏘시오홀딩스와 메이지세이카파마가 2013년부터 공동 개발해 왔다.
동아에스티의 다른 연구개발 과제들은 이름이 DA - 0000인데 DMB-3115는 'DMB'로 시작한다.
DMB의 뜻은 디엠바이오다. 디엠바이오는 동아쏘시오홀딩스의 비상장 자회사다. 사명이 에스티젠바이오로 바뀌었기 때문에 이제는 동아쏘시오홀딩스 사업보고서에 '에스티젠바이오'로 이름으로 찾아야 한다.
디엠바이오는 2015년 동아쏘시오홀딩스와 일본 메이지세이카파마의 합작 법인으로 설립되었다.
바이오의약품 제조전문 위탁생산(Contract Manufacturing Organization, CMO)을 한다.
DMB-3115 상업화 후 제품 생산도 여기서 담당할 예정이다.
2020년 7월 동아쏘시오홀딩스에서 동아에스티로 개발과 상업화에 대한 권리가 이전됐다.
현재 동아에스티와 메이지세이카파마가 공동 개발 중이다.
2021년 상반기 유럽 임상1 상을 완료했으며, 2021년 1월 미국 FDA 임상 3상을 승인받아 진행 중이다.
FDA 임상 3상의 경우 글로벌 10개국, 환자 605명 대상으로 임상 중이며, 2021년 11월 환자 모집을 완료해 순조롭게 진행되고 있다.
2022년 2Q 분기보고서를 보면 다음과 같이 적혀 있다.
• 유럽 임상 1상 완료, 글로벌 임상 3상 진행 중
• 유럽 임상 1상 결과보고서 완료
• 미국 FDA 임상 3상 IND 승인 (2021.01.23)
• 유럽 9개국 임상 3상 CTA 승인
• 글로벌 임상 3상 개시 (2021.03), 진행 중 (2022.11 종료 예정)
• Intas에 글로벌 라이선스 및 독점 생산 공급 계약 체결(2021.07.20)
◎ DMB-3115 앞으로 과정은?
2021년 7월 미국, 유럽으로의 유통, 판매를 위해 인도 제약사인 인타스와 글로벌 판매 파트너십 계약을 체결했다. 유통망을 확보하기 위해서다.
인타스는 인도 제약사다. 2020년 기준 연 매출 규모가 2조대인 회사로 글로벌 판매망을 가지고 있는 회사다. 85개국 이상 글로벌 판매망을 갖췄다. 2020년 매출도 전체 매출 중 약 70%가 미국, 유럽 등 글로벌 시장에서 발생했다. 인도 제약사로는 최초로 미국과 유럽에 바이오시밀러를 출시한 경험이 있다.
DMB-3115는
2023년 초 임상 결과 발표 후,
2024년 7월 EU 특허 만료 시점에 맞춰 출시를 준비 중이다.
◎ DMB-3115 개발 성공 후 상업화 하면 매출 구조는 어떻게 될 것인가?
동아에스티와 메이지세이카파마는 DMB-3115의 연구개발과 완제품 독점 공급을 맡는다.
한국과 일본, 일부 아시아 국가를 제외한 글로벌 지역에서의 허가와 판매에 관한 독점 권리를 인도 제약사 인타스에 이전한다.
상업화 후 제품 생산은 위에서 말한 동아쏘시오홀딩스의 바이오의약품 CDMO 전문 계열사인 디엠바이오가 담당한다.
인타스와 계약 시
반환 의무가 없는 계약금 1,000만 달러를 받고
단계별 마일스톤 9,500만 달러와 제품 판매 이익에 대한 두 자릿수 로열티도 받는다.
기사에 따르면 제품 판매 이익에 따른 로열티는 두 자릿수라고 한다.
두 자릿수라고 하면 범위가 넓네 ㅎㅎ
그리고 그 로열티를 동아쏘시오홀딩스, 메이지세이카파마, 동아에스티가 나누어야 한다.
쉐어 비율은 당연히 비공개.
단계가 진행됨에 따라 기사나 애널리스트 보고서를 계속 확인해야 할 거 같다.
◎ 경쟁사는?
10조 매출 올리는 스텔라라 바이오시밀러를 동아에스티만 할리 없다.
스텔라라의 물질특허 만료 시기에 맞춰 여러 제약회사들이 스텔라라 바이오시밀러를 준비 중이다.
국내만 해도 동아에스티 포함 세 곳이다. 셀트리온, 삼성바이오에피스.
기사를 찾아 보면 해외 제약사들도 준비 중이다.
국내 1 셀트리온
셀트리온 후보물질 이름은 CT-P43
2020년 12월 후보물질 CT-P43의 3상을 개시했고, 2021년 5월 환자 509명 모집했다.
2022년 2Q 반기 보고서 연구개발 내용을 보면 CT-P43 (스텔라라 바이오시밀러, 건선 등의 치료제)은 임상 3상을 진행 중이라고 했다.
마침 9월 7일 CT-P43(스텔라라 바이오시밀러) 임상 3상 결과 발표를 공시했다.
1) 임상시험 제목 :
중등도 내지 중증 판상형 건선 환자를 대상으로 CT-P43과 Stelara의 유효성 및 안전성을 비교하는 무작위배정, 활성대조, 이중 눈가림, 제3상 임상시험
2) 임상시험 단계 :
글로벌 제 3상 임상
3) 대상질환명(적응증) :
판상형 건선
4) 임상시험 신청(승인)일 및 승인(시험)기관 :
신청일 : 2020년 09월 30일(현지 시간 기준)
승인일 : 2020년 11월 12일(현지 시간 기준)
임상승인기관 : State Agency of Medicines, Estonia (에스토니아 임상승인기관)
5) 임상시험 등록번호 :
EudraCT Number: 2020-001045-39
6) 임상시험의 진행 경과 :
본 임상시험은 만 18세 이상의 광선 요법 또는 전신 요법 대상인 중등도 내지 중증 판상형 건선을 가지고 있는 성인 남녀를 대상으로 스텔라라와 비교하여 CT-P43의 유효성, 안전성 등을 평가하는 무작위 배정, 활성 대조, 이중 눈가림, 다기관, 제3상 임상시험임.
일차 평가 변수로 12주에 건선 면적 및 중증도 지수 (Psoriasis Area and Severity Index; PASI)의 베이스라인 대비 평균 백분율 개선을 평가하여 CT-P43이 Stelara와 동등함을 입증하고자 함.
7) 임상시험 결과 :
당사는 CT-P43의 3상 임상시험을 통해 아래와 같은 임상 결과를 확인할 수 있었음.
① 시험대상자수: 제3상 509명
② 유효성:
일차 평가 변수인 건선 면적 및 중증도 지수의 베이스라인 대비 12주 시점의 평균 백분율 개선에 대한 평가 결과, 그 치료 차이 (CT-P43 - Stelara) 및 치료 차이의 90% 신뢰구간이 2.05% [-0.23%, 4.32%]로 사전에 정의된 동등성 한계인 ±10% 범위 내에 들어와 동등성을 입증함.
이차 평가 변수인 PASI 평균 백분율 개선도, PASI50/75/90/100 개선율, 의사 평가점수 sGPA (static Physician's Global Assessment, sPGA), 피부과적 삶의 질 지수 (Dermatology Life Quality Index, DLQI)에서 또한 CT-P43과 Stelara 간 유사한 경향성을 확인함.
③ 안전성
투여 이후 발생된 이상반응 (Treatment-emergent adverse events)은 CT-P43에서 약 44%, Stelara에서 약 42% 발생하였고, 대부분 경증 또는 중등도에 해당하였고 대부분 회복하였거나 회복 중임.
투여 이후 발생된 중대한 이상반응은 CT-P43과 Stelara 모두 약 2%씩 각각 발생하였음. CT-P43에서는 총 2명 (0.8%), Stelara에서는 총 1명 (0.4%)이 이상반응으로 인하여 중도탈락하였음.
특별관심 대상 이상반응 측면에서는 투여 후 감염이 CT-P43과 Stelara 모두 각각 약 18%씩 발생하였고, 주사 부위 반응은 CT-P43과 Stelara 모두 각각 약 2%씩 발생하였으며, 이외 특별관심 대상으로 지정된 과민반응, 악성종양은 보고례 없었음. 사망례 보고 없었음.
8) 기대효과 :
오리지널 제품의 경우 기존의 치료옵션보다 개선된 임상 이익을 가져왔으나, 상대적으로 비싼 치료 비용으로 인하여 높은 재정적 비용이 발생하게 되어 일부 환자의 경우 치료 접근이 제한되었음. 또한 의료 보험 시스템에도 재정적 부담을 초래하였음. CT-P43 임상에서 Stelara와의 동등성을 입증하고, 오리지널 제품이 승인 받은 모든 적응증에 대하여 허가 획득을 계획하고 있음에 따라, 추후 보다 많은 환자에게 치료 기회를 제공할 수 있고 또한 의료 보험 시스템의 재정부담을 감소시킬 수 있을 것으로 기대함.
9) 향후 계획 :
국내 및 해외 주요 국가에 허가 신청 진행 예정임.
셀트리온은 자가면역질환 치료제 포트폴리오를 다양하게 갖추고 있다.
TNF-α(종양괴사인자-α) 억제제 램시마(IV, SC), 유플라이마(휴미라 바이오시밀러)와 함께 인터루킨 억제제 CT-P43까지 상업화할 예정이다.
셀트리온 이야기를 너무 길게 쓴 듯.
국내에서는 셀트리온이 스텔라라 바이오시밀러 개발 속도가 가장 빠르다.
국내 2 삼성바이오에피스
삼성바이오에피스 후보물질 이름은 SB17
삼성바이오에피스는 비상장사라서 다트에서 감사보고서가 검색되긴 하지만 연구개발 항목 내용이 자세히 나오지 않는다. 그래서 삼성바이오로직스 반기보고서를 참고했다.
삼성바이오에피스는 삼성바이오로직스의 연결대상 종속회사다.
삼성바이오로직스 연혁을 보니 2022년 4월에 삼성바이오에피스 남은 지분을 모두 양수해서 이제 지분율 100%다.
연구개발 내용을 보면 SB17 임상 1, 3상 진행 중
2021년 7월 8개 국가의 중등도~중증 판상 건선 환자 464명을 대상으로 한 3상을 개시했다.
동아에스티 DMB-3115의 글로벌 임상 3상이 2021년 1Q부터 미국을 시작으로 2분기부터 폴란드, 에스토니아, 라트비아 등 유럽 9개국에서 차례로 진행되었으니 동아에스티가 조금 더 빠른 듯.
일단 스텔라라 바이오시밀러 개발 속도로 보면 국내는 셀트리온 - 동아에스티 - 삼성바이오에피스 순인 거 같다.
해외 1 독일 포마이콘
독일 포마이콘 Formycon 후보물질 이름은 FYB202
포마이콘은 바이오시밀러를 개발하는 회사로 주로 안과, 면역학 관련 질환을 연구 중이다.
FYB202 스텔라라 바이오시밀러 외에도 FYB201 루센티스 바이오시밀러 FYB203 아일리아 바이오시밀러를 준비 중이다.
FYB202는 포마이콘과 아토스(ATHOS KG)의 합작 투자로 개발되었다. 2017년 말 FYB202를 'FYB 202 GmbH & Co. KG'라는 합작 법인으로 이관했는데 Formycon이 합작 법인의 지분 24.9%를 보유하고 있었다. 나머지 75.1%는 Strüngmann Group의 일부인 베를린에 본사를 둔 Aristo Pharma GmbH가 가지고 있었다. Formycon은 2022년 Aristo Pharma GmbH의 75.1% 지분을 인수해 FYB202에 대한 프로젝트 및 상업화 권리를 100% 보유하게 되었다.
여기는 8월에 글로벌 3상 결과가 나온 거 같고 제형 관련된 특허도 받고 그와 관련된 임상도 진행 중인 거 같다. 가장 빠른 듯.
해외 2 미국 암젠
미국 암젠 Amgen 후보물질 이름은 ABP 654
2022년 4월 기사에 안전성과 유효성에서 모두 긍정적 3상 결과 발표가 있었네.
해외 3 아이슬란드 알보텍
아이슬란드 알보텍 Alvotech 후보물질 이름은 AVT04
알보텍 Alvotech도 바이오시밀러를 개발하는 회사다.
2022년 6월에 나스닥에 상장했다. 종목코드 ALVO. 시총이 2조가 넘네요. 아직 적자 상태다.
8개의 바이오시밀러 후보가 있는데 대표 연구 개발 품목으로 휴미라의 바이오시밀러인 AVT02, 스텔라라의 바이오시밀러인 AVT04를 언급하는 걸 보니 여기도 열심히겠구나.
2021년 7월 3상 임상시험에 들어갔다. 유럽 5개국에서 환자 530명을 대상으로 수행한다.
호주와 뉴질랜드에서 약동학(Pharmacokinetics) 동등성 연구(AVT04-GL-101)도 진행한다.
일본 후지 파마가 일본에서 AVT04를 상업화할 수 있는 독점권을 확보하는 계약을 체결했다.
해외 4 중국 바이오-테라 솔루션즈
중국의 바이오-테라 솔루션즈 후보물질 이름은 BAT2206
역시 글로벌 3상을 진행 중
해외는 포마이콘, 암젠이 빠른 편이고
국내에서는 셀트리온이 가장 빠르다. 그다음이 동아에스티 정도
전체로 보면 동아에스티가 3~4번째 정도 된다.
최근 기사를 보면 스텔라라에 대해 9개 바이오시밀러가 개발 중이라고 하니
더 있나 보다.
◎ DMB-3115 개발비 - 무형자산화
분반기 보고서에는 안 나오는 내용인데 사업보고서에 보면 회계 기준에 대한 설명이 나온다.
임상1상 개시 승인 이후 기술적 실현가능성, 미래경제적효익 등을 포함한 자산 인식 요건이 충족된 시점 이후 발생한 지출을 무형자산으로 인식한다는 내용이다.
바이오시밀러는 상대적으로 개발 성공률이 높아서 임상 1상 개시 승인 시점부터 무형자산으로 개발비를 처리할 수 있다.
그리고 참고로 바이오시밀러는 임상 2상을 진행 안 한다.
임상 2상은 소규모 환자들을 대상으로 유효성과 안전성을 증명하기 위한 단계다. 약리효과의 확인, 적정 용량 또는 용법을 결정하기 위한 시험인데 바이오시밀러는 이미 약리효과도 용량도 용법도 오리지널 약을 통해 알고 있으니 생략하는 거 같다.
참고:
임상1상 - 안전성 집중 검사
임상2상 - 적응증의 탐색과 최적 용량 결정
임상3상 - 다수의 환자를 대상으로 한 약물의 유용성 확인
동아에스티 DMB-3115는 3상부터 연구 개발에 들어간 투자 금액 일부가 무형자산으로 잡혀있다.
2022년 2Q 반기보고서에 따르면 212억 개발비가 무형자산으로 되어 있다.
2021년 134억 무형자산화했고, 2022년 2Q 반기에 78억 무형자산화해서 총 212억인 듯하다.
본 김에 셀트리온이랑 삼성바이오로직스도 볼까?
셀트리온은 종류가 많아서 그런지 개별 약제 별로 개발비 내역을 공시하지 않고 '00질환관련 치료제' 이런 식으로 묶어서 표시가 되어 있다.
CT-P43 관련 개발비는 면역질환관련 치료제 개발비에 속해 있을 듯.
삼성바이오로직스도 약제 별로 개발비 내역을 공시하지는 않는다.
SB17 관련 개발비를 무형자산으로 잡고 있기는 한다고 적혀있다.
◎ 전환사채 1000억
동아에스티는 CB 발행한 게 있다.
2021년 8월에 발행한 1000억
전환 청구 가능 기간은 2021.09.03 ~ 2026.07.03
목적은 시설자금 580억 운영자금 420억
- 580억 원은 송도공장 신설 자금으로
- 420억 원은 임상 3상에 돌입한 건선 치료제 DMB-3115의 연구개발비에 사용한다고 했다.
주주 대상으로 발행했다.
발행 당시는 86,800원에 발행했고
이 가격으로는 115만 주가 전환 가능하여 총 주식 대비 13.64% 정도 물량이었다.
근데 주가가 계속 하락해서 결국 2021년 11월 리픽싱 최저 가격인 73,800원까지 전환가액이 내려왔다. 이에 따라 전환 가능한 주식 수도 135만 주로 됨. 총 주식 대비 16%
CB 발행하고 이후 주가 계속 하락했다. 아직 아무도 전환 안 함
조기상환청구권 풋옵션이 있다.
사채발행일로부터 3년 후라서 2024년 8월 3일부터다.
밸류에이션할 때 CB1000 억 고려해서 해야 함 ★★★
지금 주가와 전환가액이랑 괴리가 크긴 함. 다 전환된다고 가정하기가 조금 애매한가?
조기상환청구권 들어와서 정말 이 돈 갚아야 한다고 해도 아직 시간은 있다.
그 연구개발 항목들 결과들이 나올 테니 계속 지켜보자.
DMB-3115 정리하다 보니 말이 길어졌다.
DMB-3115는 동아에스티의 여러 연구 개발 중 하나이지만 가장 가까운 시일 내에 성과를 낼 수 있는 약이다.
동아에스티는 과거의 영광을 되찾을 수 있을까?!
계속 공부해 보자!!!
혹시 지나가다 잘못된 내용 보인다 하시면 알려주십시오. 부탁드립니다.
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